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热分析在制药应用

点击次数:1845  发布时间:2017-09-27

热分析法是测定物质的理化性质与温度关系的一类仪器分析方法,即在程序控温和一定气氛下,准确记录物质的理化性质随温度(或时间)变化的关系。在药物分析中zui常用的是差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA),二者经常联合应用使得到的样品热特征信息可互为补充。

人用药品注册技术要求协调会(ICH)在关于新药研究的文件中指出,热分析技术是*的一种分析方法,包括药物熔点、晶型、水分、挥发性物质、相容性研究、*药物配方、药物稳定性研究等,都用到该技术。

CFDA原料药申报资料3.2.S.3特性鉴定部分,结构确证及晶型的表征需要提供DSC和TGA的检测数据。(详细内容参见:原料药特性鉴定的申报技术要求

热分析方法在化学药品检验、对照品的研制和质量控制中有着广泛的应用,在熔点、晶型、纯度测定等方面都发挥了重要作用。

1熔点的测定

药物的熔点是一种常用的理化常数,也是衡量其质量优劣的重要指标之一,与药物的纯度、晶型等都密切相关。测试方法zui常用的是毛细管法,方法简单,适用范围广,但其加热速度不易掌握,表观的判断缺乏客观记录,对于熔融分解、熔距较长的样品测定,进行准确判断尤为困难;应用DSC并结合TGA 测定的结果,可了解被测样品熔融全过程,有助于提高熔点测定的准确性,取得较理想结果。

2晶型的测定

多晶型在药物中是普遍存在的一种现象,同种药物不同的晶体形式,升温或冷却的过程中的热焓值是不同的,形成的吸、放热峰的曲线存在着差异,可作为晶型判断的重要依据。DSC检测方法非常的简便,快捷、准确性高,不但可测定药品多晶型,还能判断晶型为双向或单向转变型。

3药物纯度的测定

热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德霍夫方程,即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比,熔点越低、熔程越长表明纯度越差,DSC纯度分析的方法就是利用物质的熔融曲线来算出物质的杂质含量。一般来说,样品纯度越高峰形越敏锐,物质的内部结构与峰形之间有可能存在着某种必然的,揭示这些规律将会促进化学对照品研制水平的提高,其理论指导实践的价值更值得期待。

4溶剂合物及水分的测定

热重分析(TGA)是测量样品在加热条件下质量的变化,可用于检查药物晶体中溶剂的残留量或样品升华、分解的过程。可与水分测定及气相色谱法等互补,可以提供全面的游离态或结晶态的溶剂/水的信息。

5热稳定性研究

通过热分析动力学研究可以预测化学药品的热稳定性,了解药品的降解途径,为药品的有效期制定等提供参考依据;对于制剂处方开发过程中,原料药与辅料的相容性研究领域,热分析方法也引起了日益广泛的关注与应用。

实例分析:米诺磷酸

米诺膦酸为第三代含氮芳杂环双膦酸盐,由日本小野药品工业株式会社和日本Aslas制药株式会社共同开发,主要用于治疗骨质疏松症。

 

米诺膦酸上市晶型为一水合物,主要存在晶型D和E两种,X-射线粉末衍射检测发现晶型D和E相同的特征衍射峰,X-射线衍射法不具备专属性,两种晶型的区别在于DSC/TGA测试时,晶型D的脱水峰出现在142 ℃左右,为低温晶型,而晶型E的脱水峰出现在170 ℃左右,为高温晶型。

 

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